Promoteur : Margaux POLEUR CHR Liège
boulevard du 12ème de Ligne 1 4000 LIEGE

Budget : 20.000 EUR

La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est une pathologie neurodégénérative au pronostic sombre puisqu'elle engendre inexorablement le décès et ce, malgré les efforts fournis dans le but de trouver un traitement permettant de ralentir l'évolution de la maladie. Il s'agit d'une maladie dont la complexité rend difficile l'appréciation de la maladie dans sa globalité et l'évaluation clinique des patients. A l'heure actuelle, aucun marqueur n'a encore émergé en tant qu'outil validé pour le développement de thérapeutique.

L'échec de la recherche de nouvelles thérapeutiques a, en partie, été imputé à de nombreux défauts dans les développement et les essais cliniques précédemment réalisés. Parmi ceux-ci, l'insensibilité des biomarqueurs et le délai diagnostic comptent parmi les principaux facteurs qui entravent le développement d'un traitement de la SLA.

Pour pallier, à ces difficultés, nous proposons la réalisation d'une étude en vue de mettre au point un outil de suivi fiable et sensible au changement pour évaluer les patients atteint d'une SLA. L'ActiMyo® peut aussi bien enregistrer les mouvements de patients ambulants (marche, trajectoire du pas...), que les mouvements des membres supérieurs d'un patient en fauteuil roulant. Ce faisant, nous espérons mettre en évidence des paramètres adaptés à la pathologie et significatifs selon les besoins des études cliniques.

Pr Emmanuel Hermans
Group of Neuropharmacology, Institute of Neuroscience IoNS Université Catholique de Louvain (UCLouvain 54.10)
Avenue Hippocrate 54
B-1200 Brussels

Budget : 20.000 EUR

Étude de la perte de la plasticité métabolique des astrocytes dans la sclérose latérale amyotrophique :

La fonte musculaire et la perte de poids des patients atteints de la sclérose latérale amyotrophique (maladie de Charcot) sont l’une des facettes les plus visibles d’un dysfonctionnement métabolique important qui s’installe au cours de la maladie. Un tel dysfonctionnement s’opère aussi au sein du système nerveux central et bien que moins visible, il constitue une atteinte grave à son fonctionnement. Le cerveau qui représente 2% du poids corporel consomme à lui seul près de 20% de l’énergie de notre organisme et une insuffisance métabolique entraine des conséquences dramatiques allant jusqu’à la mort des neurones. Les neurones sont des cellules fragiles, mais particulièrement protégées et soutenues par un réseau de cellules gliales et en particulier par les astrocytes. Ces cellules montrent une formidable capacité d’adaptation aux conditions environnementales (par exemple lors d’une diminution de l’apport de glucose). Dans des conditions délétères, les astrocytes modifient leur activité afin de protéger les neurones et éviter qu’ils ne soient eux- mêmes affectés. Alors que les dysfonctionnements métaboliques au cours de la sclérose latérale amyotrophique ont déjà été étudiés dans les neurones, nous souhaitons étudier spécifiquement ces atteintes dans les astrocytes. Notre hypothèse est que chez les patients, les astrocytes perdent leur capacité à s’adapter aux variations de l’environnement et ce faisant, ils ne parviennent plus à protéger les neurones.

Les travaux envisagés dans ce nouveau projet visent à examiner l’activité métabolique des astrocytes isolés au départ d’une lignée de rongeurs développant la neuropathie. Ces cellules seront exposées à divers stress et leur profil sera comparé à celui de cellules issues de rongeur sains. Les résultats obtenus préciseront l’utilité de poursuivre des recherches dans cet axe pour définir des approches thérapeutiques futures de cette maladie neuromusculaire. Une attention particulière sera apportée à l’activité de l’enzyme dénommée AMP kinase qui joue un rôle clef dans le contrôle des activités métaboliques des cellules.

Promoteur : Pr Frédéric CLOTMAN
Chercheur qualifié F.R.S.-FNRS; chargé de cours UCL Laboratoire de Neuro-Différenciation (NEDI)
Institute of Neuroscience (IoNS) - Université catholique de Louvain avenue Hippocrate 55 boîte B1.55.11
1200 BRUXELLES

Budget : 20.000 EUR

Les mouvements de notre corps, comme le fait de saisir un objet ou de nous déplacer, sont commandés par notre cerveau mais contrôlés par des circuits nerveux situés dans la moelle épinière. Ces circuits sont composés de neurones moteurs, qui commandent directement les contractions de nos muscles, et d'interneurones régulateurs qui modulent l'activité des neurones moteurs. Les interneurones régulateurs contrôlent par exemple la vitesse de la marche ou l'alternance gauche- droite des membres inférieurs qui nous permet d'avancer en marchant plutôt qu'en sautant à pieds joints. Nous avons découvert qu'il existe un mécanisme qui coordonne le développement de ces circuits locomoteurs. En effet, au cours de la vie embryonnaire, les neurones moteurs envoient un signal moléculaire qui régule le développement de différents types d'interneurones avec lesquels ils vont constituer ces circuits. C'est la première fois qu'un tel mécanisme est mis en évidence au cours du développement du système nerveux. L'objectif du présent projet est d'identifier les molécules utilisées par les neurones moteurs pour contrôler le développement des interneurones.
Si nous identifions ces molécules, nous pourrons ensuite nous poser deux questions dans le cadre des lésions de la moelle épinière et des maladies neuro-dégénératives qui la touche, notamment la Sclérose Latérale Amyotrophique. Premièrement, est-ce que ce mécanisme est réactivé après une lésion de la moelle ou durant la progression de la maladie, et est-ce que cette réactivation protège les circuits locomoteurs de la destruction ou favorise leur réparation lorsqu'ils sont abimés ? Deuxièmement, si nous traitons avec ces molécules des animaux ayant subi une lésion de moelle ou porteurs d'une maladie neuro-dégénérative affectant les circuits locomoteurs, est-ce que nous sommes capables de favoriser la réparation de ces circuits, ou d'éviter ou de ralentir leur dégradation ?

Promoteur : Pr Emmanuel Hermans
Full Professor Université catholique de Louvain
Research Director FNRS
Group of Neuropharmacology, Institute of Neuroscience IoNS, Université Catholique de Louvain (UCL 54.10)
Avenue Hippocrate 54
B-1200 Brussels

Budget : 20.000 EUR

La sclérose latérale amyotrophique (maladie de Charcot) est une maladie neurodégénérative qui affecte spécifiquement les motoneurones. La mort de ces cellules qui contrôlent la motricité entraîne la paralysie accompagnée d’une importante fonte musculaire. A l’heure actuelle, la prise en charge médicale est essentiellement symptomatique et reste totalement insatisfaisante.

Alors que ce sont les motoneurones qui sont les principales victimes de la dégénérescence, il est aujourd’hui clair que les cellules gliales qui soutiennent ces neurones jouent également un rôle central dans la progression de la maladie. Ainsi, notre groupe s’intéresse à l’adaptation de ces cellules gliales (surtout les astrocytes) au cours de la maladie. Afin de répondre au mieux aux modifications de leur environnement, les astrocytes expriment à leur surface des récepteurs à diverses molécules, dont des récepteurs à des neurotransmetteurs et en particulier au glutamate, le transmetteur excitateur majeur du système nerveux central.

Les travaux envisagés dans ce nouveau projet visent à caractériser le rôle et le contrôle physiologique de la fonction du récepteur du glutamate nommé mGluR5 présent sur les astrocytes. Ces expériences sont réalisées in vitro, sur des cultures d’astrocytes dérivées de rongeurs sains, mais aussi au départ de rongeurs transgéniques qui portent une mutation responsable de la sclérose latérale amyotrophique. Notre hypothèse, largement consolidée par des résultats de notre laboratoire propose que les récepteurs du glutamate dans les astrocytes de rongeurs développant la maladie montrent des dysfonctionnements. Ces dysfonctionnements ne permettraient pas à l’astrocyte de s’adapter de manière optimale dans les conditions de stress oxydatif et inflammatoire rencontrées dans la maladie et n’assureraient pas leur rôle fondamental de protéger les neurones. Les résultats obtenus préciseront l’utilité de cibler ces récepteurs ou leurs partenaires cellulaires pour définir des approches thérapeutiques futures de cette maladie neuromusculaire.

Promoteur : Bellefroid Eric
Université Libre de Bruxelles
Institut de Biologie et de médecine Moléculaire, ULB Neuroscience Institute Rue des Profs. Jeener et Brachet, 12
6041 Gosselies

Budget : 20.000 EUR

La sclérose latérale amyotrophique, également nommée maladie de Charcot, est une maladie neurodégénérative des neurones moteurs. La perte de ces neurones qui contrôlent la motricité entraîne une paralysie progressive de l’ensemble de la musculature accompagnée d’une fonte musculaire. Aucun traitement efficace n’existe actuellement pour empêcher le déclenchement ou retarder l’évolution de cette maladie.

Les mécanismes à l’origine de la dégénérescence spécifique des neurones moteurs sont actuellement encore mal connus. Une des causes possibles de la maladie serait un processus d’excitotoxicité du à une inhibition insuffisante de leur activité. Celle-ci serait liée à la dégénération et la perte d’un autre type particulier de cellules nerveuses, les interneurones inhibiteur V1, qui interviennent comme chaînon intermédiaire dans les circuits nerveux contrôlant les mouvements rythmiques de la locomotion et qui répriment directement l’activité des motoneurones.

Dans notre laboratoire, nous avons récemment découvert un gène (Prdm12) codant pour un régulateur clé de la formation de ces interneurones inhibiteurs V1. Ainsi, dans les souris où ce gène a été invalidé, aucun neurone inhibiteur V1 ne se différencie. Malgré son importance dans la spécification de ces interneurones inhibiteurs V1, le mécanisme d’action précis de ce facteur Prdm12 reste mal connu.

Notre objectif dans ce projet est donc, d’une part, de mieux comprendre le mécanisme d’action de ce facteur Prdm12 dans la génération de cette importante population d’ interneurones inhibiteurs et, d’autre part, d’analyser dans notre lignée de souris déficiente pour le gène Prdm12 les conséquences de l’absence de neurones V1 sur la génération et la survie des neurones moteurs. Les travaux que nous proposons devraient permettre de mieux définir le rôle des interneurones inhibiteurs V1. Ils pourraient ainsi permettre le développement de nouvelles stratégies thérapies de cette maladie neuromusculaire. Le gène Prdm12 contrôlant également le développement d’autres types spécifiques de cellules nerveuses, notamment celles impliquées dans la perception de la douleur, les résultats de cette étude pourraient également avoir un impact dans le traitement de la douleur.

Rôle de l’AMP kinase dans l’adaptation métabolique des astrocytes lors de processus inflammatoires dans la moelle épinière

Budget : 20.000 EUR

La sclérose latérale amyotrophique (maladie de Charcot) est une maladie neurodégénérative qui affecte spécifiquement les motoneurones. La mort de ces cellules qui contrôlent la motricité entraîne la paralysie accompagnée d’une importante fonte musculaire. A l’heure actuelle, la prise en charge médicale est essentiellement symptomatique.

Alors que ce sont les motoneurones qui sont les principales victimes de la dégénérescence, il est aujourd’hui clair que les cellules gliales qui soutiennent ces neurones jouent également un rôle central dans la progression de la maladie. Ainsi, notre groupe s’intéresse à l’adaptation de ces cellules gliales (surtout les astrocytes) au cours de la maladie. Les astrocytes assurent l’essentiel des activités métaboliques dans le système nerveux central. Ils stockent et fournissent des nutriments aux neurones et leurs activités neuroprotectrices consomment des quantités importantes d’énergie.

Depuis deux ans, nous avons décidé d’examiner spécifiquement les modifications des fonctions métaboliques dans les astrocytes exposés à des stress métaboliques et inflammatoires. Nous proposons l’hypothèse que l’enzyme AMP kinase joue un rôle déterminant dans l’activation de ces astrocytes et dans l’adaptation des astrocytes au sein des lésions de la moelle épinière durant la sclérose latérale amyotrophique. Cette enzyme ubiquitaire joue un véritable rôle de jauge métabolique cellulaire. En effet, lorsque la cellule dispose de peu de ressources d’énergie sous forme d’ATP, l’AMP kinase inhibe les réactions consommatrices d’ATP et favorise les réactions qui en produisent

Les travaux envisagés dans ce nouveau projet visent à mesurer l’expression et l’activité de l’AMP kinase des astrocytes dans des conditions physiologiques et dans le contexte de la sclérose latérale amyotrophique et à étudier les effets de la modification de l’activité de l’AMP kinase sur la progression de la maladie. Ces expériences sont réalisées in vitro, sur des cultures d’astrocytes, mais également in vivo, en croisant des animaux d’une lignée développant la neuropathie et ceux d’une lignée dépourvue d’AMP kinase. Ces animaux ont été à présent générés au sein de notre groupe et l’étude de l’évolution de la maladie dans des animaux issus de ces croisements permettra de valider ou non l’hypothèse du rôle de l’AMP kinase dans la sclérose latérale amyotrophique. Les résultats obtenus préciseront l’utilité de poursuivre des recherches dans cet axe pour définir des approches thérapeutiques futures de cette maladie neuromusculaire.

Exploration of neurodegenerative mechanisms of C9orf72 repeat expansions in ALS

Budget : 20.000 EUR

La Sclérose Latérale Amyotrophique (SLA) est une maladie neurodégénérative mortelle caractérisée par une perte des neurones moteurs supérieurs et inférieurs. Le processus neurodégénératif ne se limite pas au système moteur chez certains patients avec des altérations dans les régions fronto-temporales. La SLA est héréditaire dans 10% des cas. Plusieurs mutations ont été identifiées en SLA: des mutations du SOD1, le TARDBP et le FUS. Récemment, une répétition hexanucléotide expansé (GGGGCC)n dans le gène C9orf72 a été découvert comme la cause principale de la SLA responsible pour jusqu'à 50% des cas familial et 10% des cas sporadiques. Comment ces expansions cause de la dégénérescence des motoneurones n'est pas connue. Plusieurs hypothèses ont été avancées. Le but de ce projet est d'étudier les mécanismes de la maladie dans des cellules dérivées de patients.

Rôle du VIP dans la régulation du transport du glutamate et de l’inflammation dans la sclérose latérale amyotrophique.

Budget : 20.000 EUR

La sclérose latérale amyotrophique (SLA ou maladie de Charcot) est une maladie dégénérative qui entraîne spécifiquement la mort des neurones moteurs. La perte de ces neurones essentiellement dans la moelle épinière lombaire, entraîne une dénervation des muscles squelettiques, une paralysie progressive des membres et une fonte musculaire dramatique. A ce jour, la prise en charge médicale est essentiellement symptomatique, mais aucun traitement ne permet encore de stopper la progression de la pathologie et malheureusement la mort des patients survient en général assez rapidement au bout de 3 à 5 ans après la déclaration des premiers symptômes.

Diverses hypothèses ont été proposées pour expliquer la mort des neurones moteurs. Notre équipe se penche depuis quelques années sur la toxicité induite par un excès de libération du glutamate au voisinage des neurones moteurs, un neurotransmetteur qui permet normalement la communication inter-neuronale. L’élimination du glutamate est normalement assurée par les astrocytes, cellules non neuronales, qui capturent le neurotransmetteur par le biais de transporteurs spécifiques. Dans le cadre de la SLA, le nombre de transporteurs présents dans les astrocytes est fortement diminué et ces transporteurs fonctionnent mal. La toxicité neuronale qui s’ensuit est accompagnée par le développement d’une inflammation induite par la microglie activée, les cellules immunitaires du système nerveux. Une hypothèse est que cette microglie activée pourrait exercer un effet néfaste sur la présence et le fonctionnement des transporteurs du glutamate dans les astrocytes. Plusieurs modèles de rongeurs génétiquement modifiés ont été développés sur la base de la découverte de formes familiales de la SLA (causées par des mutations génétiques). Ces modèles sont régulièrement utilisés en recherche fondamentale. Notre projet de recherche vise à étudier les effets d’une substance pharmacologique, le VIP injecté de façon chronique chez ces animaux, sur le dysfonctionnement des transporteurs du glutamate, ainsi que les processus inflammatoires observés lors de la progression de la SLA. Cette substance est connue pour protéger les transporteurs du glutamate de processus de dégradation et pour ses actions anti- inflammatoires. Les premiers résultats de nos expériences ont déjà permis d’observer une amélioration de l’activité motrice, un ralentissement de l’apparition des symptômes de la SLA et un allongement important de la vie de ces animaux. Au niveau moléculaire, nous envisageons d’étudier les effets du VIP sur la présence et le fonctionnement des transporteurs du glutamate dans les astrocytes et sur l’activation de la microglie, en déterminant la nature des substances inflammatoires libérées par ces cellules. Nous déterminerons également le nombre de neurones moteurs encore présents dans la moelle épinière des animaux traités. Ces travaux seront également réalisés sur la progéniture issue de croisement d’animaux développant la SLA et d’animaux n’exprimant le VIP, une substance qui est normalement présente dans notre organisme.
Ces travaux permettront de valider ou d’invalider l’influence que pourrait exercer la microglie activée sur l’élimination du glutamate et l’intérêt d’utiliser le VIP comme approche thérapeutique future chez les patients atteints de la SLA.

Nocturnal non-invasive ventilation (NIV) is commonly used in the management of chronic respiratory failure in neuromuscular disorders (NMD). NIV improves survival with increase in quality of life, even in patients with amyotrophic lateral sclerosis (ALS).

Budget : 20.000 EUR

Bien que de nombreuses études aient examiné le rôle de la VNI dans les affections neuromusculaires, peu d’études ont recherché si la VNI avait aussi des effets bénéfiques sur le sommeil des patients, (ces études pourtant toujours sur des groupes hétérogènes et de petite échelle). Cette étude va se polariser sur l’effet de la VNI sur la quantité et la qualité du sommeil et sur la qualité de vie des patients atteints de SLA. Le deuxième objectif de cette étude sera d’examiner chez ces patients, la fonction de la glotte pendant la VNI. Chez les sujets sains, il a été démontré que la VNI pouvait fermer la glotte et résulter en apnées obstructives pendant le sommeil. Enfin, un protocole précis pour initier la VNI sera utilisé afin de fournir plus de certitudes quant à la méthode de mise en place de la VNI.

La quantité et la qualité du sommeil seront mesurées objectivement par polysomnographie (PSG, étude nocturne du sommeil du patient) et à l’aide de questionnaires à partir du vécu du patient. Un nouveau modèle d’assistance respiratoire nocturne (avec un logiciel sophistiqué) sera intégré au PSG qui fournit aussi de nombreuses informations sur la qualité de la ventilation. Comme la présence de fuites fortuites est maintenant mesurable, l’influence de ces fuites sur le sommeil du patient peut-être éliminée.

La VNI sera initiée selon un protocole précis. Les patients seront d’abord soumis à un PSG diagnostic au laboratoire du sommeil à Leuven avant d’initier la VNI. Les patients seront ensuite hospitalisés pendant 4 nuits pour débuter la VNI. L’influence de la VNI sur la quantité et la qualité du sommeil et sur la qualité de vie sera examinée après un mois, après trois mois et ensuite chaque trimestre.

Functional role of notch signaling in amyotrophic lateral sclerosis a translational approach.

Budget : 60.000 EUR
(2011 : 20.000, 2012 : 20.000, 2013 : 20.000)

La pathogenèse de la Sclérose Latérale Amyotrophique (SLA) est insuffisamment déclarée. Il est établi que, en parallèle aux les neurones moteurs eux-mêmes, les cellules gliales avoisinantes jouent également un rôle. La voie de signalisation Notch est très importante pour le contrôle de la différenciation cellulaire ainsi que la division cellulaire. Une nette activation de cette signalisation se produit dans la moelle épinière des souris atteintes de SLA causée par des mutations SOD1. Il est à noter que sa signification n'est pas connue. Ceci sera étudié dans le cadre du projet actuel. On vérifiera si l'élimination du notch, et inversement son activation dans les neurones moteurs, les oligodendrocytes et les cellules ependymaires, peuvent influencer le processus de dégénérescence des motoneurones. Il est très important de continuer à examiner les cellules susmentionnées car elles disposent de caractéristiques propres aux cellules souches et il est par ailleurs démontré qu’elles tentent de remplacer les neurones moteurs perdus. Enfin, on examinera si le fait de bloquer le notch à l’aide de médicaments pourrait représenter une stratégie thérapeutique pour la SLA.

Characterization of the neurotrophic effect of progranulin on motor neurons in vitro and in vivo.

Budget : 20.000 EUR

La Sclérose Latérale Amyotrophique (SLA) et la Démence Fronto-Temporale (DFT) sont deux maladies neurodégéneratives qui coï ncident à un niveau clinique, génétique et pathologique. Une grande partie des patients SLA et DFT montre une accumulation de la proteine “DNA/RNA binding protein TAR DNA binding protein-43” (TDP-43). Cette pathologie est rencontrée tans dans les formes de la SLA et la DFT sans histoire familiale, ainsi que dans des formes héréditaires rares des maladies (par example des mutations dans le gène qui encode TDP-43 causant la SLA familiale, ou des mutations dans le gène qui encode progranuline causant la DFT héréditaire). Comprendre les mécanismes qui causent la maladie dans ces formes familiales nous aidera à comprendre les mécanismes pathologiques causant les formes sporadiques. Dans le projet de recherche actuel, nous allons évaluer comment progranuline exerce ses effets neurotrophiques sur les neurones. Progranuline améliore la survie des neurones et la croissance de leurs extensions.

Budget : 20.000 EUR

La Sclérose Latérale Amyotrophique (SLA) est une maladie neurodégénérative qui commence à l’age adulte et qui est caractérisée par la perte sélective des neurones moteurs. Cette perte progressive résulte en une faiblesse musculaire, paralysie et le décès du patient, en général dans les cinq ans après le diagnostic. Dans la vaste majorité des patients atteints de la SLA, aucune histoire familiale est présente. Néanmoins, 10% des cas souffrent d’une forme héréditaire de la maladie (SLAF). La cause génétique de SLAF la plus étudiée de loin sont des mutations dans le gène codant pour le “Cu/Zn superoxide dismutase 1” (SOD1) causant la SLA chez 10-20% des patients SLAF. Bien que ces études ont considérablement élargi notre connaissance, le mécanisme pathologique de la SLA reste inconnu. Récemment, des mutations dans un nouveau gène codant pour FUS/TLS ont été identifiés comme une autre cause de la SLAF. L’objectif de ce projet de recherche est d’élucider le(s) mécanisme pathologique(s) qui est à la base de la perte des neurones moteurs induits par ces mutations. Nous allons donc créer un modèle Drosophila qui nous permettra d’étudier comment les mutations dans FUS/TLS causent la perte sélective des neurones moteurs. Nous allons également étudier les voies moléculaires qui sont impliquées dans le mécanisme pathologique à la base de la SLA. Finalement, cette recherche peut conduire à l’identification de cibles thérapeutiques potentielles.

Budget : 20.000 EUR

La Sclérose Latérale Amyotrophique (SLA) et la Démence Fronto-Temporale (DFT) sont deux maladies neurodégéneratives qui coïncident à un niveau clinique, génétique et pathologique. Bien que la majorité des patients SLA ou DFT n’ont pas d’histoire familiale, les formes héréditaires de ces deux maladies ne sont pas rare. Quelques patients SLA ont des perturbations cognitives qu’on observe également dans des patients DFT, et certains patients DFT souffrent d’une dégénérescence des neurones moteurs resemblant la SLA. Des mutations dans le gène qui encode la protéine ‘DNA/RNA binding protein TAR DNA binding protein 43’ (TDP-43) sont une cause de la SLA et sont également observées dans des patients DFT. Des mutations qui cause une perte de fonction dans le gène qui encode le facteur de croissance ‘progranulin’ (GRN) résultant dans une réduction de niveau de la protéine GRN sont une cause fréquente de la DFT héréditaire avec ou sans SLA. Au niveau pathologique des deux formes de dégénérescence neurologique, les patients avec la SLA sporadique ou héréditaire avec des mutations TDP-43 et des patients avec la DFT sporadique ou héréditaire avec des mutations GRN montrent des inclusions qui contiennent TDP-43. GRN et TDP-43 donc jouent un rôle central dans le mécanisme pathologique à la base de la DFT/SLA. Puisqu’une réduction de GRN peut être à la base de la pathologie TDP-43, nous allons tester dans ce projet le potentiel thérapeutique de GRN contre la dégénérescence des neurones moteurs induit par TDP-43.

Budget : 20.000 EUR

La sclérose latérale amyotrophique (maladie de Charcot) est une maladie neurodégénérative qui affecte spécifiquement les motoneurones. La mort de ces cellules qui contrôlent la motricité entraîne la paralysie accompagnée d’une importante fonte musculaire. A l’heure actuelle, la prise en charge médicale est essentiellement symptomatique.

Les causes à l’origine de cette maladie grave sont à ce jour encore inconnues et diverses hypothèses ont déjà été proposées pour expliquer la mort des motoneurones. La découverte des formes familiales (génétiques) de la maladie ont permis de développer des modèles animaux, outils indispensables pour progresser en recherche fondamentale. Notre équipe s’intéresse particulièrement à la neurotoxicité induite par un excès d’un neurotransmetteur particulier, le glutamate, libéré dans les synapses et assurant la communication entre les neurones. L’élimination naturelle du glutamate dans le système nerveux est assurée par des cellules non neuronales spécialisée, les astrocytes. Le dysfonctionnement d’une ou de plusieurs étapes de la métabolisation du glutamate au sein de ces cellules pourrait être à l’origine de l’apparition et du développement de cette pathologie neuromusculaire. Notre projet de recherche vise à élucider les mécanismes de régulation de cette métabolisation du glutamate au sein des astrocytes.

Le métabolisme global de chaque cellule de l’organisme est finement régulé par une protéine particulière, l’AMPK. Cette dernière va jouer un véritable rôle de jauge métabolique cellulaire. En effet, lorsque la cellule dispose de peu de ressources d’énergie sous forme d’ATP, l’AMPK inhibe les réactions consommatrices d’ATP et favorise les réactions qui en produisent et inversement lors de la situation inverse. Or, les mécanismes de pompage et de transformation de glutamate par les astrocytes sont consommateurs d’ATP. Il est donc probable qu’ils soient sous la commande de l’AMPK et qu’une éventuelle dérégulation de cette protéine puisse entraîner un dysfonctionnement général de la métabolisation du glutamate et une neurotoxicité résultante. Par le biais de la régulation de l’AMPK, il serait donc possible de diminuer la toxicité du glutamate afin de protéger les motoneurones. Les travaux envisagés dans ce nouveau projet visent à mesurer l’expression et l’activité de l’AMPK des astrocytes dans des conditions physiologiques et dans le contexte de la sclérose latérale amyotrophique et à étudier les effets de la modification de l’activité de l’AMPK sur la métabolisation du glutamate. Ces expériences sont réalisées in vitro, sur des cultures d’astrocytes, mais également in vivo, en croisant des animaux d’une lignée développant la neuropathie et ceux d’une lignée dépourvue d’AMPK. L’étude de l’évolution de la maladie dans des animaux issus de ces croisements permettront de valider ou non les hypothèses sur le rôle de l’AMPK dans la sclérose latérale amyotrophique. Les résultats obtenus préciseront l’utilité de poursuivre des recherches dans cet axe pour définir des approches thérapeutiques futures de cette maladie neuromusculaire.

In vivo evaluation of the therapeutic safety of VEGF-B lentiviral gene transfer for treatment of Amyotrophic Lateral Sclerosis

Budget : 20.000 EUR

La sclérose latérale amyotrophique ou SLA est une maladie dévastatrice caractérisée par la perte sélective des motoneurones qui innervent les muscles squelettiques, conduisant à une paralysie complète et, finalement, la mort. Actuellement, aucun traitement efficace n'est disponible. Cependant, au cours des dernières années, d'énormes efforts ont été déployés pour élucider la physiopathologie de cette maladie afin de découvrir de nouveaux traitements potentiels. Par exemple, nous avons déjà montré qu’une diminution de l’expressions du facteur de croissance endothélial vasculaire VEGF-A aggrave la SLA dans les souris modèles et est associée à un risque accru pour la SLA chez les humains.

À l'inverse, une thérapie protéique VEGF ou le transfert de gènes ralentit la mort des motoneurones dans des modèles animaux de la SLA. La thérapeutique potentielle du VEGF-A pour la SLA est actuellement testée dans en essai clinique de phase I.

Nous avons récemment rapporté que le VEGF-B, un homologue de VEGF, exerce également des effets neuroprotecteurs, via la signalisation du récepteur tyrosine kinase FLT1. Alors que le VEGF-A est aussi un facteur angiogénique puissant, VEGF-B médiatise ses effets neuroprotecteurs sans induiser la croissance des vaisseaux sanguins ou la perméabilité. Ce profil de sécurité extraordinaire pourrait introduire VEGF-B en tant que nouvelle cible thérapeutique prometteuse pour la SLA.

Perturbation de l'homéostasie glutamatergique dans la Sclérose Latérale Amyotrophique : étide de la régulation de l'expression et de la fonction des transporteurs du glutamate.

Budget : 20.000 EUR

La sclérose latérale amyotrophique (maladie de Charcot) est une maladie neurodégénérative grave qui affecte spécifiquement les motoneurones. La mort de ces cellules contrôlant la motricité entraîne la paralysie, laquelle s’accompagne d’une fonte musculaire importante. A l’heure actuelle, la prise en charge médicale est essentiellement symptomatique.

Les causes déclenchant cette maladie grave sont à ce jour encore inconnues et diverses hypothèses ont déjà été proposées pour expliquer la mort de ces motoneurones qui contrôlent les commandes musculaires. La découverte des formes familiales (génétiques) de la maladie ont permis de développer des modèles animaux, outils indispensables pour progresser en recherche fondamentale. Notre équipe s’intéresse particulièrement à la toxicité du glutamate sur les neurones et les processus qui permettent de limiter cette toxicité. Ainsi, le glutamate est un neurotransmetteur très important pour le fonctionnement du système nerveux central, mais dès qu’il est présent en quantité excessive, il provoque de graves lésions aux cellules nerveuses. L’élimination naturelle du glutamate dans le système nerveux est assurée par certaines cellules (les astrocytes), et nous cherchons à comprendre ce qui régule ces mécanismes d’élimination. En effet, nous étudions les disfonctionnements qui affectent ces cellules et évaluons des approches qui permettraient de corriger ou même de renforcer l’activité des ces cellules. Par ce biais, il serait possible de diminuer la toxicité du glutamate et d’ainsi protéger et les motoneurones. Les travaux envisagés dans ce nouveau projet visent à étudier l’effet de certains neuropeptides sur les astrocytes et sur leur capacité à contrôler les taux de glutamate. Ces expériences sont réalisées in vitro, sur des cultures d’astrocytes, mais également in vivo, en administrant ces peptides protecteurs à des rongeurs développant la sclérose latérale amyotrophique. Cette recherche permettra de valider directement notre hypothèse et précisera l’utilité de poursuivre des recherches dans cet axe pour définir des approches thérapeutiques futures de cette maladie neuromusculaire.

Rôles du facteur de transcription HNF-6 dans le développement du système neuromusculaire, et étude des mécanismes favorisant la récupération locomotrice en absence d'HNF-6

Budget : 20.000 EUR

Le système nerveux central a longtemps été considéré comme étant incapable de se reconstruire (se régénérer) lorsqu'il est endommagé par un accident ou une maladie. On sait maintenant qu'une régénération spontanée est possible, dans le cerveau comme dans la moelle épinière. Elle n'est toutefois pas suffisante, dans la plupart des cas, pour assurer la récupération des fonctions altérées.

Nous étudions un modèle de souris qui présentent une importante paralysie des membres à la naissance, mais qui montrent en grandissant une récupération spontanée spectaculaire de leurs capacités locomotrices leur permettant dans certains cas de se déplacer à l'âge adulte aussi bien que les souris normales. Les souris que nous étudions portent une mutation dans un gène qui code pour une protéine appelée HNF-6, membre d'une famille appelée Onecut. Nos travaux récents ont montré que les protéines Onecut sont indispensables pour le développement des circuits locomoteurs de la moelle qui contrôlent directement la contraction des muscles du tronc, des membres et des viscères.

Ceci explique la paralysie observée à la naissance chez les souris portant la mutation du gène Hnf6. Cependant, la récupération fonctionnelle spectaculaire observée au cours de la vie de ces souris suggère qu'elles présentent des caractéristiques particulières qui favorisent la récupération des capacités locomotrices.

Dans le cadre de ce projet, nous voulons d'abord comprendre comment se passe ce processus de régénération chez les souris knock-out Hnf6, et en identifier les mécanismes. Ensuite, nous voulons savoir si les mécanismes favorisant la régénération que nous aurons découverts peuvent être transposés à d'autres situations dans lesquelles les neurones moteurs de la moelle sont endommagés, après une lésion de la moelle ou dans un modèle animal de la sclérose latérale amyotrophique (maladie de Charcot). Ces informations devraient contribuer à développer des thérapies pour les lésions et les pathologies de la moelle épinière.

BUDGET : 20.000 EUR

Prof. Frédéric CLOTMAN
Chercheur qualifié du F.R.S.-FNRS; chargé de cours à l'UCL Unité Hormones et Métabolisme
Université catholique de Louvain et Institut de Duve
avenue Hippocrate, 75 (boite 7529)
B-1200 Bruxelles

Le système nerveux central a longtemps été considéré comme étant incapable de se reconstruire (se régénérer) lorsqu'il est endommagé par un accident ou une maladie. On sait maintenant qu'une régénération spontanée est possible, dans le cerveau comme dans la moelle épinière. Elle n'est toutefois pas suffisante, dans la plupart des cas, pour assurer la récupération des fonctions altérées.

Une nouvelle famille de protéines, appelées Onecut, a été découverte dans notre laboratoire. Nos récents travaux ont montré que les protéines Onecut sont indispensables pour le développement des neurones moteurs de la moelle (qui contrôlent directement la contraction des muscles du tronc, des viscères et des membres). Des souriceaux chez lesquels le gène codant pour une de ces protéines a été rendu inactif (souris "knock-out" pour le gène Hnf6) présentent à la naissance une paralysie quasi complète des membres postérieurs. Cependant, ces mêmes animaux montrent en grandissant une récupération spontanée spectaculaire de leurs capacités locomotrices, leur permettant de se déplacer à l'âge adulte aussi bien que les souris normales. Ceci suggère que les souris knock-out Hnf6 présentent des caractéristiques particulières favorisant la régénération neuronale dans la moelle.

Dans le cadre de ce projet, nous voulons d'abord comprendre comment se passe ce processus de régénération chez les souris knock-out Hnf6, et en identifier les mécanismes. Ensuite, nous voulons savoir si les mécanismes favorisant la régénération que nous aurons découverts peuvent être transposés à d'autres situations dans lesquelles les neurones moteurs de la moelle sont endommagés, après une lésion ou dans un modèle animal de la sclérose latérale amyotrophique (maladie de Charcot). Enfin, nous voulons déterminer si les gènes qui codent pour les protéines Onecut sont activés dans ces modèles animaux d'atteinte des neurones moteurs, suggérant que ces protéines pourraient jouer un rôle dans la production de nouveaux neurones.

A la suite du présent projet de recherche, nous grefferons des cellules souches neurales, normales ou manipulées génétiquement, dans la moelle épinière des différents modèles animaux étudiés. Si ces greffes favorisent la récupération locomotrice, ces résultats contribueront à développer des protocoles de thérapie cellulaire permettant de traiter les lésions et les maladies de la moelle épinière.

BUDGET : 20.000 EUR

E. Hermans
Research Director FNRS
Laboratoire de Pharmacologie Expérimentale, Université Catholique de Louvain (UCL 54.10) Avenue Hippocrate 54
B- 1200 Brussels

Rôle de la neuroinflammation dans le recrutement et la différenciation de cellules souches adultes dans un modèle de sclérose latérale amyotrophique

La sclérose latérale amyotrophique (maladie de Charcot) est une maladie neurodégénérative grave qui affecte spécifiquement les motoneurones. La mort de ces cellules contrôlant la motricité entraîne la paralysie, laquelle s'accompagne d'une fonte musculaire importante. A l'heure actuelle, la prise en charge médicale est essentiellement symptomatique.
Nos travaux antérieurs réalisés sur un modèle de sclérose latérale amyotrophique (rats transgéniques exprimant une protéine mutée impliquée dans une forme familiale de la maladie) ont indiqué que la progression de la maladie était accompagnée du recrutement de cellules progénitrices endogènes au niveau des sites lésionnels de la moelle épinière. Ces résultats nous ont encouragés à poursuivre des recherches concernant le bénéfice potentiel de greffes de cellules souches adultes. Nous étudions ainsi les propriétés neuroprotectrices de cellules souches (dites « mésenchymateuses ») que nous isolons au départ de la moelle des os. De nombreux travaux récents indiquent que la sclérose latérale amyotrophique implique une importante composante inflammatoire. Celle-ci trouve son origine dans l'activation de cellules immunitaires spécifiques du système nerveux : les cellules microgliales. L’objectif de nos travaux est, à présent, d'examiner l'influence de cette réaction inflammatoire sur le recrutement et la différenciation des cellules souches. En parallèle, nous souhaitons étudier l’influence des cellules souches mésenchymateuses sur l'activation inflammatoire opérée par les cellules microgliales. Ces travaux sont réalisés in vitro, en utilisant des cultures de cellules isolées au départ d'animaux sains ou d'animaux transgéniques présentant la maladie. Nous verrons ainsi comment les deux types cellulaires (cellules microgliales et cellules souches) s'influencent l'une et l'autre dans un contexte inflammatoire. D'autre part, nous greffons également ces cellules souches chez l'animal transgénique et examinons d'éventuels changements dans l'évolution de la maladie ainsi que la réponse inflammatoire qui se développe dans sa moelle épinière.

Ensemble, ces travaux devraient permettre de mieux définir le bénéfice potentiel offert par une thérapie cellulaire de la sclérose latérale amyotrophique. Ils devraient également aider à préciser l’importance de cibler l'inflammation dans la prise en charge pharmacologique de cette maladie.